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丘腦前核電刺激對海仁酸誘導的顳葉癲癇猴海馬神經元保護作用的實驗研究

批準號81200997 學科分類神經電活動異常與發作性疾病 ( H0913 )
項目負責人楊岸超 負責人職稱副主任醫師 依托單位北京市神經外科研究所
資助金額23.00
萬元
項目類別青年科學基金項目 研究期限2013 年 01 月 01 日 至
2015 年 12 月 31 日
中文主題詞顳葉癲癇;恒河猴;丘腦前核;腦深部電刺激;
英文主題詞temporal lobe epilepsy;rhesus monkey;anterior thalamic nuclei;deep brain stimulation;

摘要

中文摘要 目前實驗性臨床工作已證實丘腦前核電刺激(ANT-DBS)治療難治性顳葉癲癇有效。在前期基礎研究中我們發現ANT-DBS能夠抑制癲癇大鼠海馬細胞外液興奮性氨基酸谷氨酸(Glu)的升高。而Glu是一種潛在的神經毒性物質,可直接導致海馬神經元潰變死亡加重癲癇發作。本課題將制作癲癇猴ANT-DBS模型,通過①生物化學方法觀察海馬神經元細胞外液氨基酸濃度變化、②高場強(7.0T)核磁共振觀察海馬體積結構、神經元代謝物NAA/Cho+Cr動態變化、③組織學觀察海馬神經元存活情況及顆粒細胞異位增生、苔蘚纖維異常芽生情況來驗證ANT-DBS可以通過調節猴海馬神經元細胞外液興奮與抑制性氨基酸的平衡,減少興奮性氨基酸對海馬神經元的毒性作用,繼而達到保護海馬易損神經元、切斷海馬硬化與癲癇發作之間的惡性循環,以此從海馬神經元保護的角度探討ANT-DBS治療顳葉癲癇的機制。
英文摘要 Experimental clinical work has confirmed the effect of the anterior thalamic nucleus stimulation (ANT-DBS) for the treatment of refractory temporal lobe epilepsy. In the pre-basic research, we found that ANT-DBS can inhibit the rising of excitatory amino acid- - glutamate (Glu) in extracellular fluid of the hippocampus in epileptic rats. Glutamate is a potential neurotoxic substance that can directly lead to degeneration and death of hippocampal neurons, which result in seizures' aggravation. This project will bring out epileptic monkey-models with ANT- DBS therapy, observing ① the changes of amino acid concentrations in the extracellular fluid of hippocampus by biochemical method, ②high-field (7.0T) MR detection of the dynamic changes in the volume and neural metabolites NAA / Cho+Cr in hippocampus, ③histological observation of surviving neurons and ectopic proliferation of granule cells, mossy fiber sprouting in hippocampus, to prove that ANT-DBS can regulate the balance of excitatory and inhibitory amino acids in the hippocampal extracellular fluid, reducing the neurotoxic of the excitatory amino acid, and then to protect the vulnerable neurons of hippocampus, cut off the vicious circle between hippocampal sclerosis and epilepsy.This project is to explore the mechanism of ANT-DBS treatment for temporal lobe epilepsy from the perspective of neuronal protection.
結題摘要 腦深部電刺激術(DBS)是功能神經外科的重要技術手段。近年來,多個基礎及臨床研究顯示丘腦前核(ANT)電刺激可明顯降低顳葉癲癇患者的發作頻率,部分學者認為ANT電刺激具有神經保護作用,但其確切的作用機制尚不清楚。本研究建立了恒河猴顳葉癲癇模型,觀察了ANT電刺激對癲癇發作的抑制作用,驗證了ANT電刺激對癲癇猴海馬神經元的神經保護作用,并探討了其可能的作用機制。主要研究結果如下:10只雄性恒河猴隨機分入刺激組(n=4)、假刺激組(n=4)和對照組(n=2),刺激組及假刺激組動物接受DBS設備植入手術(靶點:左側ANT),并向左側海馬注射海仁酸建立顳葉癲癇模型,對照組注射等量生理鹽水。一周后刺激組開始ANT電刺激。對猴癲癇發作進行連續監測,利用微透析及高效液相色譜法檢測猴腦海馬區細胞外神經遞質的濃度。6個月后取腦,對猴腦海馬組織進行病理學檢查,同時對猴腦海馬內多種細胞損傷蛋白的含量進行定量檢測。結果顯示,所有接受海仁酸注射的動物均出現了自發性癲癇發作。相較于假刺激組,ANT電刺激使癲癇發作頻率下降了42.8%。病理檢查及分子生物學檢測結果顯示ANT電刺激使癲癇猴海馬區的神經元丟失明顯減少。高效液相色譜分析顯示,ANT電刺激使海馬內興奮性氨基酸含量下降,并使抑制性氨基酸含量升高。以上結果證明ANT電刺激可抑制癲癇發作,并具有減少癲癇猴海馬神經元損傷的神經保護作用。ANT電刺激可以對癲癇猴腦內細胞外液的神經遞質紊亂起到調節作用,這可能是ANT電刺激發揮神經保護作用的重要機制。 本研究在國內率先使用與人類種屬起源相近的猴作為實驗動物,驗證了ANT電刺激的抗癲癇作用。本研究還首次觀察到ANT電刺激具有神經保護作用,并通過實驗研究了其可能的作用機制,即ANT電刺激可能通過調節海馬內神經遞質失衡發揮其神經保護作用。該研究結果可作為ANT電刺激臨床應用治療癲癇的理論依據。

成果

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