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ATF6信號通路對剪切力誘導內皮細胞自噬反應調節機制的研究

批準號81701385 學科分類老年醫學 ( H2501 )
項目負責人劉軍妮 負責人職稱主治醫師 依托單位山東大學
資助金額20.00
萬元
項目類別青年科學基金項目 研究期限2018 年 01 月 01 日 至
2020 年 12 月 31 日
中文主題詞動脈粥樣硬化;活化轉錄因子6;自噬;剪切力;沉默信號調節蛋白1
英文主題詞Atherosis;Activation transcription fector-6;Autophagy;Shear stress;Sirtuin1

摘要

中文摘要 動脈粥樣硬化(AS)是老年心腦血管疾病的病理基礎。在AS形成過程中,深入了解血管內皮細胞(EC)病理生理對明確AS的發生發展以及治療疾病至關重要。血流剪切力能夠通過多種信號通路調節細胞生理。研究發現,剪切力能夠通過活性氧-Sirt1-FOXO1A通路調節細胞自噬反應。但在應激急性期,臨床上的調節細胞內活性氧藥物很難持久和有效。所以,急需另外尋找可以調節Sirt1的分子靶點來干預剪切力誘導的自噬和凋亡。活化轉錄因子6(ATF-6) 是AFP/CEB活化轉錄因子家族的成員,在真核細胞內質網應激(ER Stress)未折疊蛋白反應中,經過剪切后出現核轉位,誘導恢復體內平衡。本研究擬通過構建體外體內水平剪切力模型,結合敲基因動物、基因沉默、過表達質粒等方法,從分子生物學水平探討ATF6-Sirt通路在剪切力誘導自噬反應中的地位,尋找臨床預防和治療AS的藥物靶點。
英文摘要 Atherosis(AS) is the pathological basis of cardiovascular and cerebrovascular diseasesin the elderly. Insight to thepathophysiology of vascular endothelial cell (EC) is important in explicating the development and progression AS. Blood shear stress can affect cell physiology through multiple signal pathways. Research show that, blood shear stress can regulate autophagy in cell through reactive oxygen species (ROS)-Sirt1-FOXO1A pathway. However, under acute phase of stress condition, the drug used in clinic regulating ROS is hard to efficient anddurable. Therefore, it’s necessary to seek the regulator targeting at Sirt1 molecular to intervene the autophagy and apoptosis shear stress induced. Activate transcription factor 6(ATF-6) is a member of activators of transcription family. In the progress of unfolded roteinreaction in endoplasmic reticulum stress (ER Stress) ofeukaryocyte, after being cut,ATF-6 is appear to nuclear translocation, so to recovery homeostasis. This research aim to detectthe function of ATF6-Sirt pathway in shear stress induced autophagy by building the shear stress model in vitro and in vivo, combined with gene knock-out animal, gene silencing, over-expression plasmid, etc.So to seeking the new drug target for prevention and treatment of AS.
結題摘要

成果

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